1961: Margaret nasce a Dublino, da padre italiano e madre irlandese.
Trascorre l'infanzia in giro per l'Europa, la Spagna, Tangeri, fino a quando la famiglia si stabilisce definitivamente a Tivoli.
1982: si diploma all'Accademia di Arte Drammatica a Roma. Nello stesso anno esordisce interpretando Ifigenia nell'omonima tragedia di Goethe.
1994: esordisce nella letteratura con Il catino di zinco, con cui vince il premio Selezione Campiello e il premio Opera Prima Rapallo-Carige.
2001: pubblica Non ti muovere, con cui vince il Premio Città di Bari-Costiera del Levante-Pinuccio Tatarella, il Premio Strega, il Premio Rapallo-Carige e il Premio Grinzane-Cavour.
2002: Zorro, un monologo per Sergio Castellitto.

Margaret Mazzantini è sposata con Sergio Castellitto e ha quattro figli.

Teatro
Ifigenia di Goethe, 1982
Venezia salvata di T. Othway, 1982/83
Le tre sorelle di Cechov, 1984-85
L'onesto Jago di C. Augias, 1984-85
L'Alcade di Zalamea di Calderon de la Barca, 1984-85
La signora Giulia di Strindberg, 1985-86
Antigone di Sofocle, 1986
Faust di Goethe, 1987
Mon Faust di Paul Valéry, 1987
Bambino di Susan Sontag, 1988
Praga magica-Valeria, 1989
A piedi nudi nel parco di Neil Simon, 1992-93
Colpi bassi, 1994
Manola di Margaret Mazzantini, 1994, 1995, 1996 e 1998

Cinema
Un caso di coscienza 1983
Lucas 1988
Nulla ci può fermare 1988
L'assassina 1989
Una fredda mattina di maggio 1990
Quando le montagne finiscono 1994
Paesaggio con figure 1995
Festival 1996
Il re di Rio 1996
Libero burro 1998

Televisione
La voce 1982
Un delitto 1983
Venezia salvata 1985
Cheri 1985
Sentimental 1987
Cuore di mamma 1987
Duel of love 1990
Cane sciolto II 1990
Eurocops 1990
Kaminsky, un flic a Moscou 1991
Promo 1992

Premi
Premio UBU, migliore attrice giovane, 1984
Maschera d'oro IDI, 1985
Premio Biglietto d'oro, 1994
Premio Rapallo-Carige, opera prima, 1994
Premio Selezione Campiello, opera prima, 1994
Premio Rapallo-Carige 2002
Premio Strega 2002
Premio Grinzane-Cavour 2002
Premio Bari 2002
Premio Boccaccio 2004